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干货丨我国抗体药现状浅析

时间:2019-11-27

【编者按】创新品种不断出现,双特异性抗体、抗体偶联药物以及纳米抗体都有新药获批,提升了抗体的靶向能力、杀伤力。我国和国际相比,抗体药发展水平还有较大的差距,但亦在逐步追赶。

本文首发于医药时间,作者医药时间;经亿欧大健康编辑,供业内人士参考。

国内单抗医保、销售等情况

因为价格昂贵,国际市场上大卖的单抗药物在我国上市后一直表现并不理想,近两年,随着国家药价谈判、纳入医保,开始放量。

数据来源:PDB,国联证券研究所

通过药价谈判的曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、康柏西普增速较快,尤其是曲妥珠单抗2018年后2个季度销售额增长分别为78%、119%,2019年第一个季度样本医院的销售额更是超过10亿元,放量明显。贝伐珠单抗2018年后2季度销售额增速分别为90%、99%,康柏西普的后两个季度收入增速也达到了35%、46%。

新批准药品情况

2018年我国上市了48个新药,其中10个为单抗产品。单抗产品中2个为国产,分别为信达生物的信迪利单抗和君实生物的特瑞普利单抗,适应症分别是霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤。

来源:国家药品监督管理局,搜狐网,国联证券研究所

2018年11月国家公布第一批临床急需境外新药名单,名单中的地舒单抗获批上市,从2018年10月26日承办到2019年5月22日获批,上市申请审批全程约7个月。

近日国家公布第二批临床急需境外新药30个,有7个药品均是在2018年首次获批的,国内用药和世界接轨紧密程度优于从前。

双特异性抗体获批情况:

相比单抗,双特异性抗体的两个重链可变区可以识别2个不同细胞起到桥接作用,或者识别同一抗原的2个表位,增强信号。桥接作用是单抗无法实现的。

2018年12月艾美赛珠单抗获批,其为双特异性抗体,用于治疗凝血因子VIII缺乏的A型血友病患者。正常人体内,依靠VIII招募凝血因子IXa和X来实现凝血。艾美赛珠单抗通过识别凝血因子IXa和X达到替代VIII的作用。全球上市的双抗品种少,该品种也获得了突破性疗法认证。

来源:抗体圈,国联证券研究所

国内双抗研发处于临床阶段的较多,进展最快的处在临床II期,为康宁杰瑞的KN046。就靶点来看,围绕PD-1、Her2研发的产品居多。

来源:抗体圈

抗体偶联药物获批情况

目前已提交上市申请的药物中,维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗为抗体偶联药物。

抗体偶联药物能够把对细胞有杀伤的药物,通过单抗的靶向效果,导入到肿瘤细胞。恩美曲妥珠单抗在传统的曲妥珠单抗上偶联了微管抑制剂,不仅能够像曲妥珠单抗一样对过表达Her2的乳腺癌细胞造成影响,微管抑制剂还能通过影响细胞分裂,对肿瘤细胞形成毒性。目前适应症为已经接受过Her2阳性的曲妥珠、紫杉醇单独或联合治疗乳腺癌。罗氏的该药物销售额达到9.8亿美元。

维布妥昔单抗则为武田制药和Seattle Genetics合作研发,武田制药享有除美国和加拿大以外地区的销售、开发权利。目前抗体偶联药物的开发进度慢于单抗产品,2018年的FDA批准新药中,仅阿斯利康一款药物为抗体偶联药物。

国内的申报的抗体偶联药物的企业较多,靶点上集中于Her2,以Her2单抗+药物的模式居多,而药物多采用微管抑制剂。进展最快的为百奥泰的BAT8001,已进入临床III期,荣昌生物也开展多个适应症的II期临床。

上市公司中恒瑞医药SHR-A1403为国内首个抗体偶联药物获得FDA批准临床的产品,目前2个产品处在临床I期。

按靶点梳理热门单抗产品上市进程

1.TNF-α为靶点的临床进展

自身免疫病市场容量大,阿达木单抗、英夫利昔单抗单抗、依那西普均是全球销售额前10的药物。以TNF-α为靶点的药物中,目前三生国健的益赛普和海正药业的安百诺、赛金生物的强克已上市。除上市品种外,阿达木单抗的临床申报最为激烈。

百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖四家企业的阿达木单抗均处在新药注册申请阶段,距离上市最近,除此之外,5家公司的阿达木单抗处在临床III期。英夫利昔单抗为人鼠嵌合单抗,免疫原性比全人源的阿达木单抗强,目前中信国健、海正药业(HS626)、迈博制药(CMAB008)、嘉和生物(GB242)的产品处于III期临床。

融合蛋白类的产品中,除已上市的3个品种外,齐鲁制药的产品申报的2个适应症处于III期临床,赛金生物的强克已获批适应症为强直性脊柱炎,后续开展类风湿性关节炎的III期临床。

数据来源:医药魔方、药智网等

2.以Her2为靶点的曲妥珠单抗或类似药申报进展

罗氏研发的三款药物均是以Her2为靶点,包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的差别在于识别Her2的表位不同,恩美曲妥珠则在曲妥珠单抗上偶联了微管抑制剂。

3个药品中曲妥珠单抗上市最早,是全球销售额前十的药物之一,以曲妥珠为模板设计药物的企业居多。国产在研的帕妥珠单抗进展最快的为齐鲁制药和正大天晴,处于I期临床。以her2为靶点的药物中,复宏汉霖的HLX02目前是该靶点最接近上市的国产药物。除此以外、上海生物制品研究所责任有限公司(国药集团下属公司)、华兰生物、正大天晴、海正药业、嘉和生物、安科生物、百奥泰均处于III期临床。

数据来源:医药魔方、药智网等

3.以CD20为靶点的利妥昔单抗或类似药申报进展

利妥昔单抗为全球销售额前十的药物,2018年全球销售额69亿美元。今年2月复宏汉霖的利妥昔单抗上市获批,是国内获批的首个生物类似药。除复宏汉霖外,华兰生物、正大天晴、嘉和生物、海正药业、信达生物的产品均处于III期临床,适应症均为“弥漫性大B细胞淋巴瘤”。

数据来源:药智网、 医药魔方

4.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗2018年销售额70亿美元,是全球销售额前十的药物。该产品竞争激烈,目前信达生物(IBI305)、齐鲁制药(QL1101)的申报进展较快,均已提交上市申请。除此之外,安科生物、神州细胞工程有限公司、华兰生物、正大天晴、恒瑞医药、复宏汉霖等11家公司的产品均处于临床III期。 

数据来源:医药魔方、药智网、各上市公司公告、药物临床试验登记与信息公示平台

代表企业的产品线

1.信达

信达生物拥有约20种在研药物。进展较快的PD-1单抗已上市。除已上市的品种外,阿达木单抗、贝伐珠单抗这2个品种的生物类似药处于申报生产的审查阶段;利妥昔单抗生物类似药处于临床III期;Itacitinib在美国临床III期;另外,2个小分子靶向药物Parsaclisib、Pemigatinib进入到美国临床II期。

除已有的单抗产品上市、多个待上市产品,相比其他单抗企业,信达生物目前有2个进入临床阶段的双特异性抗体。IBI318为靶向PD-1和其他靶点的双特异性抗体,目前处在临床I期;IBI302为抗VEGF、抗补体蛋白的双特异性抗体,2016年12月获批临床。

2. 君实生物

市值约220亿港币。2019年2月26日开出第一张处方,一季度营收0.79亿,主要来自PD-1单抗上市的销售收入。研发产品以单抗类的产品为主,其中进展较快的为2个品种,一个是新药PD-1单抗,已上市;另一个是生物类似药USP1211(阿达木单抗的生物类似药),2018年已进入临床III期,完成临床入组。

君实生物是PD-1单抗首个国内产品上市的企业,具备先发优势。已上市的适应症为黑色素瘤的二线治疗。除黑色素瘤外,该药物还同时有5个适应症处于临床III期,6个适应症处于临床II期。

3. 复宏汉霖

复宏汉霖利妥昔单抗(非霍奇金淋巴瘤适应症)已经在今年获批上市;2个产品(曲妥珠单抗生物类似药、阿达木单抗生物类似药)在今年提交新药上市申请,原研企业的利妥昔单抗的类风湿性关节炎适应症国内还未批准,复宏汉霖的该品种目前在类风湿性关节炎适应症上处于临床III期。

4. 百济神州

百济神州属于综合型研发企业,小分子靶向药居多。单抗类进展最快的为PD-1单抗,霍奇金淋巴瘤、转移性尿路上皮癌2个适应症已提交上市申请,多个适应症已经进入临床III期。其小分子靶向药 Zanubrutinib已提交上市申请,另外一个小分子靶向药Pamiparib两个适应症进入临床III期。

5. 迈博药业

迈博药业暂时没有上市的单抗品种。临床II期及进展更快的品种共3个,分别为奥马珠单抗、西妥昔单抗、英夫利昔单抗,均处在III期临床,其中最快的品种为英夫利昔单抗单抗,预计在2019Q4提交新药上市申请。

但由于现阶段全人源的阿达木单抗生物类似药已提交新药注册申请较多,预计后续竞争激烈。奥马珠单抗竞争尚不激烈,该产品全球由诺华、罗氏两家销售,2018年全球销售额为30.54亿美元。2017年原研诺华的奥马珠单抗国内上市,迈博药业是国内该产品唯一进入临床III期的企业。考虑到哮喘人群基数大,该产品有望贡献较多的利润。

6.中国抗体

中国抗体目前进展最快的品种为抗CD22单抗SM03。其类风湿性关节炎适应症已进入临床III期,预期今年年底完成患者招募。非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮适应症也完成临床I期,其中计划2020年启动红斑狼疮的II期临床试验。

CD22属于较新的靶点,FDA批准上市的CD22药物仅一款(阿斯利康的Lumoxiti,2018年上市),用于治疗复发性或难治性多毛细胞白血病。公司的SM03是CD22靶点全球首款及唯一一款治疗类风湿性关节炎的临床阶段药物。CD22只在B细胞上表达,相比同样只在B细胞上表达的CD20,CD22单抗仅抑制B细胞活性但不消除B细胞,从而减轻自身免疫功能,但又同时维持了免疫调节功能。

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